Преимущества комбинированных антисептических препаратов в профилактике и лечении болезней горла

25/07/2018

При лечении болезней горла необходимо прежде всего уничтожить вредную микрофлору и устранить болевые ощущения. Для этого в клинической практике используют специальные препараты, содержащие как антисептические вещества, так и анестетики. Такие препараты выпускаются обычно в форме раствора для полосканий горла, аэрозолей и пастилок для рассасывания.

Одним из таких комбинированных лекарственных средств, который представлен на рынке Украины, является Лидоксан (Лек Фармацевтическая компания д. Д. / Lek Pharmaceuticals dd, Словения). В состав препарата входят периферийное местный анестетик лидокаина гидрохлорид в концентрации 1 мг и антисептик хлоргексидин дигидрохлорид в концентрации 5 мг (в форме леденцов) или лидокаина гидрохлорид в концентрации 0,5 мг и антисептик хлоргексидин диглюконат в концентрации 2 мг (в форме спрея). Показаниями к применению препарата являются воспалительные и инфекционные заболевания полости рта и глотки, сопровождающихся болью при глотании и раздражением.

Основные требования, предъявляемые к лекарственным средствам: достаточная доказательная база клинической эффективности и безопасности действующих веществ, отсутствие токсичности и межлекарственного взаимодействия, возможность достижения и поддержания клинического эффекта при применении в минимальных дозах, приемлемая цена и легкость в использовании, что значительно влияет на комплаенс с стороны пациентов.

Соответствие или несоответствие Лидоксану этим требованиям можно установить при тщательном анализе его активных составляющих - хлоргексидина и лидокаина.

Хлоргексидин был синтезирован еще в 1947 при разработке противомалярийных препаратов. С 1957 г.. Показания к его применению были расширены и включали не только обработку кожи, но и использование в качестве антибактериального средства в офтальмологии, урологии, гинекологии, хирургии и отоларингологии [1]. На сегодня хлоргексидин включен в Перечень основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения - перечень важнейших препаратов, необходимых для оказания базовой медицинской помощи.

Хлоргексидин используют преимущественно в виде соли дигидрохлорида, диацетата или диглюконат. Исследования, проведенные in vitro, определили 100% эффективность хлоргексидина при экспозиции в течение 30 с относительно уничтожения различных грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая анаэробы [6]. Большинство авторов, используя методы культивирования пластин, обнаружили непосредственной антибактериальный эффект и наличие субстанции еще в течение минимум 7 часов после полоскания рта 0,12% раствором хлоргексидина (15 мл в течение 30 с). При этом уровень снижения жизнеспособности бактерий сразу после нанесения препарата составил 72-87% (<1 log10) и 58-88% (<1 log10) - через 7 часов после полоскания рта [7]. Препарат также оказывает противогрибковое действие в отношении дерматофитов и грибов и быстро инактивирует некоторые липофильные вирусы (например, гриппа, герпеса, ВИЧ) [2].

Механизм действия хлоргексидина напрямую связан с его биохимической строением. Хлоргексидин представляет собой бисбигуанидну композицию с катионными свойствами. Бактерицидный эффект возникает вследствие связывания этого катиона с отрицательно заряженными стенками бактериальных клеток. Молекула хлоргексидина является симметричной с двумя хлорфенильнимы кольцами и двумя бигуаниднимы группами, соединенных центральным гексаметиленовим цепью. При физиологическом уровне рН соли хлоргексидина диссоциируют и высвобождают положительно заряженный ион хлоргексидина, который и обеспечивает его антисептическим действием в отношении грамположительных (например, Micrococcus sp., Staphylococcus sp., Streptococcus sp., Bacillus sp., Clostridium sp., Corynebacterium sp.) И на грамотрицательные микроорганизмы (хотя и в меньшей степени), преимущественно на вегетативную форму (при комнатной температуре он неактивен против бактериальных спор). Положительно заряженный ион хлоргексидина имеет высокую степень сродства к отрицательно заряженных фосфатных групп клеточных мембран. Молекула хлоргексидина несет мощный положительный заряд, благодаря чему абсорбируется на отрицательно заряженных участках бактериальной клеточной стенки. Абсорбция специфическая и локализуется на специальных фосфатосодержащих участках бактериальной клеточной стенки. Это нарушает целостность клеточной мембраны и приводит к повышенной проницаемости. Взаимодействуя с фосфатными группами на поверхности клетки, молекула хлоргексидина приводит смещение осмотического равновесия, нарушение целости и гибель клетки. Бактериостатический эффект хлоргексидина объясняется его способностью адсорбироваться на поверхности кожи и слизистых оболочках человека и высвобождаться с течением времени. Благодаря этому свойству он стал золотым стандартом в стоматологии, где показал отличные результаты при лечении гингивита, стоматита, афт, пародонтита, альвеолита [8].

Большинство антисептических средств требует частого использования, чтобы предотвратить образование бляшки из-за быстрого размножения бактерий в ротовой полости. Учитывая, что большинство интраоральных поверхностей заряжены отрицательно, хлоргексидин имеет преимущества в применении, поскольку хорошо распределяется в полости рта и сохраняется в достаточной концентрации в течение длительного времени. Бактерии в бактериостатической фазе не размножаются, их метаболическая активность значительно ингибируется и, вероятно, уменьшается способность вырабатывать вещества, необходимые для адгезии. Кроме того, наличие сильных катионных молекул (бисбигуанидив, соединений четвертичного аммония) может препятствовать неспецифическим механизмам адгезии, конкурируя, например, с ионами кальция. В литературе описаны примеры того, как молекула хлоргексидина может подавлять способность бактериальных клеток формировать биопленки - одни из самых опасных и устойчивых колониальных форм существования микроорганизмов.

После местного применения на пораженный участок кожи хлоргексидин абсорбируется внешним слоем кожи, оказывает длительное бактерицидное действие на кожу. По данным фармакокинетических исследований было обнаружено, что после промывки примерно 30% хлоргексидина остается в ротовой полости, а дальше он постепенно высвобождается в слюну. Пациенты глотают около 4% хлоргексидина. После его приема внутрь связывания с белками плазмы недостаточно. Хлоргексидин не накапливается, метаболизируется только незначительная его часть. 10% адсорбированной действующего вещества выводится с мочой, 90% - с калом [2].

Данные литературы свидетельствуют о том, что хлоргексидин препятствует инактивации α1-антитрипсина, индуцированной нейтрофилов, через прямое ингибирующее действие на хлорноватистой кислоту. Это свидетельствует о возможности хлоргексидина защищать ткани при воспалении не только благодаря его антимикробным свойствам, но и за счет противовоспалительного воздействия на токсические продукты нейтрофилов [5].

После местного применения на пораженный участок кожи хлоргексидин абсорбируется внешним слоем кожи, оказывает длительное бактерицидное действие на кожу. По данным фармакокинетических исследований было обнаружено, что после промывки примерно 30% хлоргексидина остается в ротовой полости, а дальше он постепенно высвобождается в слюну

Следует отметить, что одной из главных преимуществ хлоргексидина, кроме мощной антимикробного действия, является его способность сохранять свою антимикробную активность при связывании с различными субстратами. При этом он медленно высвобождается, сохраняя эффективную концентрацию (это свойство известна как субстативнисть). На эффективность хлоргексидина не влияет наличие крови, гноя, слюны [1].

Хлоргексидин действует на уровне клеточной мембраны, повышая ее проницаемость. После нанесения на слизистую оболочку он может длительное время обеспечивать бактериостатический и бактерицидный эффект, поскольку вымывание адсорбированного поверхностью слизистой оболочки хлоргексидина очень медленное (замещается ионами кальция из слюны). В низкой концентрации хлоргексидин проявляет бактериостатический эффект, в высокой - бактерицидный (нарушение мембраны и гибель клеток).

Преимущества хлоргексидина кроме выраженного бактериостатического и бактерицидного эффекта:

• достаточная доказательственная база клинической эффективности и безопасности применения;
• отсутствие резистентности, несмотря на более чем 60-летний период активного применения в клинической практике;
• возможность подавления способности бактериальных клеток формировать биопленки и образования бляшки путем осаждения факторов агглютинации в слюне и вытеснения кальция из матрицы бляшки;
• снижение адсорбции зубного налета на поверхности зубов путем связывания с мембранами бактерий даже в низкой концентрации;
• возможность длительного нахождения на слизистой оболочке и его медленная дезактивация (хлоргексидин абсорбируется на поверхности зубов, на расположенных во рту пластинах или на слизистой оболочке полости рта, это позволяет препарату оставаться в ротовой полости в течение более длительного времени);
• безопасность применения и низкий риск развития побочных эффектов (только в случае длительного и непрерывного применения хлоргексидина возможно временное коричневую окраску зубов)
• противовоспалительные свойства;
• приемлемая цена и высокое качество.

Лидокаин - второй активный компонент препарата Лидоксан. Первые клинические исследования лидокаина были проведены с 1944 по 1947 г.. [4]. Лидокаина гидрохлорид является периферийным местным анестетиком амидного типа. Он проявляет поверхностный анальгетический эффект без задержки проведения нервных импульсов в месте введения.

Как местный анестетик лидокаин имеет тот же механизм действия, что и другие препараты этой группы: он блокирует генерацию и проведение нервных импульсов в чувствительных, двигательных и вегетативных нервных волокнах, а также непосредственно влияет на мембраны клеток, ингибируя поступления ионов натрия в нервные волокна через мембраны . Вследствие прогрессирующего распространения анестезирующего эффекта возрастает порог электрического возбуждения в периферических нервах, проведение нервного импульса замедляется, а воспроизведение потенциала действия ослабляется, что приводит к полному блокированию нервного импульса. Местные анестетики быстрее блокируют вегетативные нервы, мелкие немиелинизированные и мелкие миелинизированные, чем большие миелинизированные волокна. На молекулярном уровне лидокаин специфически блокирует натриевые ионные каналы в неактивном состоянии, препятствует генерированию потенциала действия, предотвращая проведению нервного импульса во время местного применения лидокаина вблизи нерва. Влияние на периферические нервы важно, если лидокаин применяют как местный анестетик [2].

Анестезирующего действие лидокаина после местного применения проявляется через 2-5 мин и продолжается от 30 до 45 мин. Анестезия является поверхностной и не распространяется на подслизистые структуры.

Следует отметить, что некоторые исследователи сообщили о антибактериальные эффекты местных анестетиков in vitro и in vivo, но только в достаточно высоких милимолярних концентрациях. Лидокаин в дозе 37 ммоль подавляет рост Escherichia coli и Streptococcus pneumoniae, но не влияет на Staphylococcus aureus или Pseudomonas aeruginosa. Зато другие авторы обнаружили, что лидокаин уменьшает рост всех вышеупомянутых бактерий. На модели раны в морской свинки лидокаин в дозе 74 ммоль индуцировал уменьшения роста бактерий до 30% в зараженных S. aureus. Местные анестетики известны своим торможением чрезмерных воспалительных реакций без существенного нарушения иммунитета хозяина.

По противовоспалительных свойств местных анестетиков и, в частности, лидокаина, исследованы его способность непосредственно влиять на полиморфноядерные лейкоциты (PMNs) - снижать TNF-α-индуцированной регуляцию экспрессии поверхности CD11b / CD18 на PMNs in vitro, а также на функции макрофагов и моноцитов. Итак, местные анестетики способны влиять на миграцию и накопление в месте воспаления полиморфоядерных лейкоцитов [9, 10].

Степень системной абсорбции лидокаина зависит от пути введения и области применения. Он быстро абсорбируется в пищеварительном тракте, слизистых оболочек и через поврежденную кожу, однако перед попаданием в системный кровоток большая его часть разлагается. Абсорбция со слизистых оболочек после местного применения зависит от перфузии и общей дозы препарата. Через 30 мин после применения менее 17% дозы препарата может выводиться в неизмененном виде с пищеварительного тракта и менее 1,5% - из других тканей.

Лидокаин метаболизируется путем первого прохождения через печень, где он деалкилуеться. Первые два его метаболиты являются фармакологически активными и в некоторых пациентов поступают токсическое воздействие на центральную нервную систему. Он выводится почками в виде метаболитов, 10% - в виде неизмененной субстанции. Период полувыведения лидокаина - 1,5-2 ч у взрослых и 3 ч у новорожденных. Период полувыведения метаболитов лидокаина составляет 2-10 ч и увеличивается при застойной сердечной недостаточности, заболеваниях печени и инфаркте миокарда. Лидокаин является ингибитором фермента CYP1A2 и в меньшей степени - изоферментов 2D6 и 3A4, но взаимодействие с субстратами этих ферментов при условии применения препарата в рекомендуемых дозах клинически незначимой.

У здоровых взрослых, у которых применяли 2% раствор для промывания полости рта, лидокаин в плазме крови не обнаруживался. У детей и взрослых с иммунной недостаточностью лидокаин повторно абсорбируется через слизистую оболочку ротовой полости в плазму крови, где его концентрация составляет примерно 0,2 мкг / мл, но токсическое концентрация - 5 мкг / мл. Соотношение эффективности и токсичности является благоприятным. Вызванные лидокаином аллергические реакции наблюдают очень редко [2].

Преимущества лидокаина:

• достаточная доказательственная клиническая база эффективности и безопасности применения;
• возможность достижения быстрого выраженного и достаточно длительного обезболивающего эффекта;
• низкий риск развития побочных эффектов и отсутствие системного действия;
• приемлемая цена и высокое качество.

Механизм действия и преимущества Лидоксану обусловлены вышеописанными свойствами двух основных его компонентов. Хлоргексидин в составе препарата Лидоксан используют в виде двух солей - дигидрохлорида и диглюконат, которые являются высокорастворимый в воде и спиртах. Эти формы имеют дополнительное преимущество, так как при физиологическом значении рН высвобождаются активные компоненты с положительным ионным зарядом, чем обеспечивается устойчивая антисептическое действие препарата [1]. Лидокаина гидрохлорид в свою очередь способствует достижению быстрого обезболивающего эффекта.

Лидоксан выпускается в форме спрея для полости рта и леденцов (с лимонным и ментоловым вкусом) для местного применения.

Преимущества такого способа доставки лекарственных препаратов заключаются в хорошем контроле и повышении фармакокинетического ответа: лучше способность локализовать лекарственное средство в соответствии с места заболевания и обеспечения контроля локальной концентрации при более низкой общей дозе. Более того, поскольку дозировка препарата в этих формах (спрей и леденцы) обеспечивает профессиональный персонал, риск передозировки нивелируется. У пациентов обычно не возникает проблем при их применении при условии тщательного соблюдения инструкции по использованию.

Препарат в форме спрея и леденцов не содержит сахарозы, поэтому его могут применять больные сахарным диабетом. Учитывая, что леденцы содержат сорбит (E 420), лицам с непереносимостью некоторых сахаров перед примем этого лекарственного средства необходимо проконсультироваться с врачом. Сведений относительно негативного влияния препарата в период беременности и кормления грудью не обнаружено. Однако специальные исследования у пациенток этой категории не проводили. Нет и исследований о влиянии препарата на скорость реакции при управлении автотранспортом или при работе с другими механизмами.

Лидокаин метаболизируется путем первого прохождения через печень, где он деалкилуеться. Первые два его метаболиты являются фармакологически активными и в некоторых пациентов поступают токсическое воздействие на центральную нервную систему. Он выводится почками в виде метаболитов, 10% - в виде неизмененной субстанции

Рекомендуемая доза для взрослых и детей старше 12 лет составляет от 6 до 10 леденцов в день в зависимости от тяжести симптомов (леденец следует медленно рассасывать во рту каждые 2,5-4 ч), детям от 6 до 12 лет - половину дозы для взрослого человека, то есть от 3 до 5 леденцов в день в зависимости от тяжести симптомов (каждые 5-8 ч). Максимальная разовая доза составляет 5 мг хлоргексидина (0,08 мг / кг) и 1 мг лидокаина (0,02 мг / кг), что соответствует одному леденцу. Максимальная суточная доза хлоргексидина составляет 50 мг, максимальная суточная доза лидокаина - 10 мг, что соответствует 10 леденцам.

При использовании спрея Лидоксан взрослым и детям старше 12 лет рекомендуется делать 3-5 последовательных нажатий на насадку распылителя; процедуру следует повторять от 6 до 10 раз в сутки. Максимальная разовая доза для взрослых составляет 0,85 мг хлоргексидина диглюконат и 0,21 мг лидокаина гидрохлорида. Максимальная суточная доза для взрослых - 8,5 мг хлоргексидина диглюконат и 2,1 мг лидокаина гидрохлорида. Детям в возрасте от 6 до 12 лет 2-3 последовательных нажатия на насадку распылителя, процедуру повторять от 3 до 5 раз в сутки. Во время одного нажатия на насадку распылителя (85 мг, что эквивалентно 0,085 мл) высвобождается 0,17 мг хлоргексидина диглюконат и 0,04 мг лидокаина гидрохлорида [2].

Не следует применять препарат во время или сразу после еды. После применения Лидоксану пациенту не следует употреблять пищу или напитки и чистить зубы.

Продолжительность лечения Лидоксаном независимо от его формы - не более 3-4 дней.

Проведенный анализ научных источников позволяет сделать вывод, что эффективность действующих веществ Лидоксану хорошо доказана. Препарат оказывает тройное действие: анестетических, антибактериальное, умеренное противовоспалительное. Анализ данных литературы подтверждает скорость антибактериального эффекта хлоргексидина в составе Лидоксану (уничтожает до 72-100% грамположительных и грамотрицательных бактерий) уже с 30-й секунды применения.

Мгновенный начало лечебного эффекта комбинированного препарата Лидоксан и продолжительность его антибактериального действия до 7:00 дает дополнительную возможность для врача и пациента достичь успеха в профилактике и лечении заболеваний горла.

Алексей Гриднев,
д-р мед. наук, старший научный сотрудник,
ученый секретарь Института терапии им. Л.Т. Малой АМН Украины, Харьков

Список литературы находится в редакции

4-12-ЛИД-ОТС-0518. Информация для специалистов в области здравоохранения.

Лидоксан Лимон леденцы - Р.П. № UA / 16168/01/01 от 25.07.2017

Лидоксан Лимон спрей - Р.П. № UA / 16227/01/01 от 09.08.2017.

Лидоксан Ментол леденцы - Р.П. № UA / 16208/01/01 от 09.08.2017.

Лидоксан Ментол спрей - Р.П. № UA / 16228/01/01 от 09.08.2017.

"Фармацевт Практик" # 7-8 '2018

Поделитесь этим с друзьями!

Похожие

Комментарии